近年來，隨著醫(yī)療技術(shù)和生物制藥行業(yè)的飛速發(fā)展，生物制藥工藝設備扮演著不可或缺的角色。然而，由于設備的大規(guī)模和復雜性，故障和停機時間的持續(xù)增加已經(jīng)成為影響生產(chǎn)效率和產(chǎn)品質(zhì)量的重要問題。因此，預防故障的發(fā)生和提高設備的可靠性，對于生物制藥企業(yè)來說尤為重要。
1六西格瑪?shù)母攀?/p>
六西格瑪（Six Sigma）是一種改善企業(yè)質(zhì)量流程管理的技術(shù)，旨在提高組織的效率和質(zhì)量，并降低成本和浪費，達到更佳的管理效果。六西格瑪旨在通過優(yōu)化業(yè)務流程、優(yōu)化資源利用、提高產(chǎn)品和服務質(zhì)量以及降低成本來實現(xiàn)組織的績效提升；強調(diào)從客戶價值的角度出發(fā)，通過使價值流暢通，減少浪費并消除缺陷來滿足客戶需求。
六西格瑪方法中的DMAIC模型是一個常用的問題解決工具，它被用于改進現(xiàn)有的業(yè)務流程。如圖1所示，DMAIC代表以下五個階段：Define（定義）：在這個階段，確定項目的范圍和目標，識別與客戶需求相關(guān)的關(guān)鍵特征和要求；明確問題，并制定項目計劃。Measure（測量）：收集數(shù)據(jù)來了解當前的過程狀況，建立基準和度量指標，以便后續(xù)的改進工作有一個可比較的基礎。Analyze（分析）：在這個階段，使用統(tǒng)計和分析工具來識別問題的根本原因；通過對數(shù)據(jù)的深入分析，確定主要的影響因素，并找出潛在的改進機會。Improve（改善）：在這個階段，制定并實施改進計劃，以解決根本原因，并達到預期的改善效果；通過使用各種改進工具和技術(shù)，優(yōu)化流程以提高效率和質(zhì)量。Control（控制）：在改進階段后，控制階段用于確保改進效果能夠持續(xù)；制定控制計劃，建立監(jiān)控措施，跟蹤關(guān)鍵指標，以確保流程繼續(xù)按照預期運行，并及時識別和糾正任何偏差。使用DMAIC模型，組織可以系統(tǒng)地分析和改進其業(yè)務流程，從而提高質(zhì)量、效率和客戶滿意度。這個模型能夠幫助團隊在每個階段中有一個清晰的指導，從而達到目標并持續(xù)改進。
圖1 DMAIC模型圖
2生物制藥工藝設備的風險評估
風險評估是一個系統(tǒng)性的過程，用來確定和分析特定風險的潛在影響和可能性，風險評估的目標是識別和評估潛在風險的嚴重性，并確定其可能的影響范圍和概率。對已識別的風險進行進一步的分析，包括評估風險的潛在影響和可能性，通過定量或定性的方法進行，根據(jù)可用的數(shù)據(jù)和專業(yè)知識，評估風險的發(fā)生概率和可能的影響程度。
風險評估是根據(jù)科學的分析，采取相應的措施進行溝通，并且降低風險和改善的過程。
對于生物制藥工藝設備來說，首先，實施初步風險評估并確定會對整體產(chǎn)生影響的因素。工藝設備設計的目的和設計過程中，是否有關(guān)鍵的設計，以及關(guān)鍵功能的設置，會影響設備的運行或產(chǎn)品的最終質(zhì)量，如果對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響，將會對患者構(gòu)成風險。通過收集信息和參與相關(guān)方，識別可能會對設備或產(chǎn)品產(chǎn)生不利影響的各種風險，這包括內(nèi)部和外部的因素，如工藝的難易程度、設備的復雜性、技術(shù)的先進性、人員能力等。工藝設備的設計要考慮到符合國家標準或者行業(yè)標準，比如，我國藥品監(jiān)督管理局頒布的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》、Process validation for the manufacture of biotechnology（歐盟生物技術(shù)制造的工藝驗證）、ASME BPE Bioprocessing Equipment（美國機械工程協(xié)會生物工藝設備指南）等要求。當該設計的參數(shù)發(fā)生變化時，設備的性能是否產(chǎn)生變化；環(huán)境因素的改變，例如溫度、濕度、空氣質(zhì)量等改變，也可能影響設備的運行，甚至對生產(chǎn)的產(chǎn)品有影響。保護人員的安全，是第一要考慮的因素，優(yōu)先于其他任何要素。
3生物制藥工藝設備風險識別和故障分析
3.1風險識別的方法
風險識別是對工藝設備或項目中，通過系統(tǒng)的方法和工具，全面分析和評估可能影響設備的因素。其目的是為了及早發(fā)現(xiàn)和理解潛在的威脅和機會，以便采取相應的風險控制策略，還應根據(jù)實際情況及時更新風險識別的結(jié)果，確保風險控制策略的適應性和有效性。
要對生物制藥工藝設備的風險，進行仔細的甄別和評估，對已確定的潛在風險因素進行定性和定量分析，評估其發(fā)生的可能性和對項目的影響程度。根據(jù)風險的嚴重性、發(fā)生可能性和影響程度，對識別出的風險進行排序，確定應優(yōu)先關(guān)注和處理的風險。如電力的穩(wěn)定供應，對設備的正常運行有重要作用；關(guān)鍵部件的狀態(tài)，也會對設備的功能帶來影響；部件的故障處理的及時與否，對產(chǎn)品質(zhì)量也會帶來影響。收集歷史數(shù)據(jù)，來了解當前的運行狀況，建立基準和度量指標，以便后續(xù)的改進工作有一個堅實的基礎。
如果風險發(fā)生，可能帶來后果的嚴重性，嚴重程度可以分為三個等級：高High、中Middle、低Low，例如，高High，表示可能會影響：產(chǎn)品質(zhì)量、人身安全、數(shù)據(jù)完整性等。
根據(jù)已有的經(jīng)驗、工藝的復雜性、操作的簡便性等數(shù)據(jù)，獲得風險產(chǎn)生可能性的數(shù)值。為建立統(tǒng)一基線，建立以下等級：可能性大I、可能性中II、可能性低III。
潛在風險造成危害前，可以通過檢測發(fā)現(xiàn)的概率，可檢測性的等級定義如下：（1）通過周期性手動控制可檢測到錯誤；（2）通過應用于每批的常規(guī)手動控制或分析可檢測到錯誤；（3）自動控制裝置到位，監(jiān)測錯誤（如警報）或錯誤明顯（如錯誤導致不能繼續(xù)進下一階段工藝）。
通常將把嚴重性和風險發(fā)生的可能性合在一起評價風險級別，采用以下方式來確定風險級別（表1）。
表1
根據(jù)表1得到風險級別的高低后，對風險級別和可檢測性合并到一起來確定整體的風險優(yōu)先性，通過如下方式對風險優(yōu)先性進行評價（表2）。
表2
3.2生物制藥工藝設備故障的分析
仔細觀察設備出現(xiàn)的故障現(xiàn)象，例如，異常聲音、圖譜變化、或流速不準等，記錄下來以便后續(xù)分析。收集設備的技術(shù)資料、維護記錄和操作手冊等相關(guān)信息。了解設備的運行原理、組成部件和關(guān)鍵參數(shù)等。根據(jù)故障現(xiàn)象和相關(guān)信息進行原因分析。可以采用故障樹分析、故障模式和影響分析（FMEA）等方法，逐步排除可能的故障原因，確定最可能的原因。通過實驗和測試驗證最可能的故障原因。也可以使用專用分析工具和檢測器替換等方法，進行故障復現(xiàn)和分析。根據(jù)故障原因制定修復方案，可以包括更換故障部件、調(diào)整設備參數(shù)、重新設計工藝流程或進行維護保養(yǎng)等。按照修復方案執(zhí)行修復工作。注意維修操作的安全性和有效性，遵循設備制造商的操作規(guī)程和標準。在修復后進行設備的功能測試和性能評估，確保故障已經(jīng)得到解決，對故障原因和修復措施進行總結(jié)和歸納，可以編制故障數(shù)據(jù)庫，記錄設備故障信息和解決方法，為以后的故障排查提供參考。
4工藝設備故障預防的改進措施
應該根據(jù)設備的特點和使用環(huán)境制定合理的維護計劃，確定合適的維護方案，包括維護的內(nèi)容、頻率、費用等，確保工藝設備得到充分的關(guān)注和維護。應該對設備的各個部分和關(guān)鍵要素進行全面的檢查，確保問題的全面發(fā)現(xiàn)和解決。對于每次的維護活動，應該詳細記錄下來，包括維護內(nèi)容、時間、參與人員等信息。這樣可以追溯設備的維護歷史，及時發(fā)現(xiàn)和解決重復出現(xiàn)的問題，提高維護效果。企業(yè)根據(jù)自身情況，選擇不同的維護方案，以期解決設備的可能故障，確定方案后，堅決實施改進計劃，并達到預期的改善效果。對于新建企業(yè)、或使用設備較少的企業(yè)，可以采用廠家推薦的標準維護方案，借鑒廠家的經(jīng)驗，可以快速建立起設備使用的管理，也可以減少人員和費用的投入。如果企業(yè)已經(jīng)使用設備多年，有成熟的設備管理經(jīng)驗和工程人員，可以考慮自選維護的方案。當設備用于生產(chǎn)其他新的產(chǎn)品，或者設備已經(jīng)超過質(zhì)保期，需要進行一次全面的維護，以便檢測出設備可能的故障，盡量保證工藝設備的穩(wěn)定性。生物制藥工藝設備維護計劃表如表3。
表3 生物制藥工藝設備維護計劃表
5控制風險的措施與實施
5.1工藝設備的驗證措施
依據(jù)上文制定的維護計劃方案，進行一系列驗證活動，對設備進行全面的檢查和診斷，風險點逐一進行排除，所有的驗證措施，都應經(jīng)過充分溝通，并以書面形式確定下來，驗證措施的執(zhí)行以此為標準。工藝設備驗證措施的實施，就是按照目標運行設備，跟蹤關(guān)鍵的指標和參數(shù)，進行過程控制，確認風險識別的完成，風險點得到了有效的控制，確認的結(jié)果以文字形式留存，以便后期查詢和追溯。如果沒有明確的驗證措施，將無法及時發(fā)現(xiàn)設備潛在問題，難以達到設備維護的目標。
5.2工藝設備的及時維修
工藝設備維修的及時性是指在設備出現(xiàn)故障或需要維護保養(yǎng)時，能夠及時進行修復或維護的能力。使用部門將設備故障情況準確詳細地報告給維修團隊，包括設備類型、故障描述、可能故障的位置等信息，以便維修團隊能夠快速了解問題。這樣維修人員可以迅速反應并采取措施，避免故障進一步擴大。因此，工藝設備的維修，需要建立緊急的處理措施，有一個合理的維修響應時間目標，例如，在接到設備故障發(fā)生后的24小時內(nèi)，廠家就能派出技術(shù)人員去現(xiàn)場檢查與維修。企業(yè)也可以提前準備一些備品配件，以便能及時更換已老化或者損壞的部件，減少不必要的停機，確保生產(chǎn)連續(xù)進行。
5.3加強對工藝設備維護人員的培訓
提供專業(yè)培訓和技能提升機會，確保維護人員具備適當?shù)闹R和技能，能夠正確操作和維護設備，預防故障的發(fā)生。生物制藥的工藝設備應該建立起明確的操作規(guī)范Standard Operating Procedure(SOP），包括維護程序，使維護人員都能按照標準流程進行操作。對于維護人員，還應該進行操作的培訓，提高他們的操作熟練程度，加強他們的專業(yè)知識和技能水平，可以大大減少故障的發(fā)生。如果維護過程中缺乏標準的操作流程和規(guī)范，維護的質(zhì)量和效果無法得到保證，并且無法正確判斷設備問題的原因，和廠家工程師的溝通可能會出現(xiàn)偏差，廠家工程師也將很難采取合適的處理措施，所以，對工藝設備維護人員的培訓是一個至關(guān)重要的措施。
6結(jié)語
六西格瑪是一種以減少浪費和提高效率為目標的管理方法，它在生物制藥工藝設備故障預防研究中可以發(fā)揮重要作用。通過運用六西格瑪?shù)脑砗凸ぞ撸梢詫に囋O備的性能進行全面分析，采取合理的預防措施，減少故障率，提高設備的可靠性和生產(chǎn)效率。
